来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品
作者/季媛媛
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近年来，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的研发如火如荼，多个HPV疫苗获批开展临床试验，型别从二价到十五价不等。HPV疫苗研发周期长，研发成本高昂，为指导疫苗企业规范研发，加快相关产品的上市，10月26日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布关于公开征求《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）意见的通知。
梳理《征求意见稿》可以发现，该指导原则梳理并总结了HPV疫苗申报和临床试验中的常见问题，对境内外HPV疫苗的临床研究进展和相关技术要求进行了调研，指导原则先整体介绍了关于适应症、研发策略、适用人群的总体考虑，再按不同的临床试验阶段对设计和评价的关键要点分别进行了阐述。而在该《征求意见稿》发布后，27日，A股国产疫苗龙头企业智飞生物开盘跳水，最终收盘跌超10%。
对此，智飞生物投资者关系部门相关人士回应称，目前对该文件还没有做具体分析，具体文件内容可能是对国产HPV的指导意见，但这个文件还是征求意见稿，对于股价的影响还不太清楚。同时，该人士表示，目前公司经营一切正常。对于后续是否会代理国产HPV疫苗或自主生产HPV疫苗，暂时还没有这方面消息。
据21世纪经济报道记者梳理统计，目前国内HPV在研项目约16个。其中，沃森生物、瑞科生物、万泰生物、康乐卫士、博唯生物等5家企业在研九价HPV疫苗进入三期临床试验阶段；中国生物11价HPV疫苗进入三期临床试验；成大生物和康乐卫士合作开发的十五价HPV疫苗进入临床试验阶段。
针对迭代疫苗，《征求意见稿》指出，考虑到新增型别所致子宫颈癌等疾病的发病率可能进一步降低，以及PI是导致组织病理学改变的发病和进展机制。因此，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验，经评估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒学终点12个月PI（PI12）提前申报上市，以缩短获批上市时间。
对此，有证券机构相关分析师在接受21世纪经济报道记者采访时指出，此次《征求意见稿》的意义在于将加速国产九价HPV疫苗的研发上市进程，推动国产HPV疫苗企业崛起。
“从资本市场的反映来看，由于智飞生物主要代理相关疫苗产品，而在HPV疫苗上，也是代理默沙东九价疫苗，所以，在CDE《征求意见稿》影响之下，容易造成市场恐慌。不过，从长期市场来看，该《征求意见稿》利好万泰生物、瑞科生物在内的国产九价HPV疫苗布局企业。”该分析师说。
目前国内市场获批的HPV疫苗共有5款，三款进口疫苗为默沙东四价疫苗、九价疫苗，葛兰素史克的二价疫苗，以及两家国产企业万泰生物和沃森生物的二价疫苗。虽然2价HPV疫苗产品正在加速供应市场，但九价HPV疫苗仍一针难求。
国产三巨头竞逐HPV疫苗市场
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，是威胁女性生殖健康的第一杀手。全球癌症统计报告显示，2020年全球宫颈癌新发病例约60.4万，死亡人数约34.2万。其中，我国宫颈癌的发病人数与死亡人数约占到了全球的五分之一。另有数据显示，中国宫颈癌的发病人数和死亡人数占到了几乎全球的五分之一，平均每5分钟就有1名妇女罹患宫颈癌，每9分钟就有1名妇女死于宫颈癌。这给我国带来了沉重的经济和社会负担。
接种HPV疫苗作为一级预防措施，是消除宫颈癌最重要的一道防线。“宫颈癌是女性健康的‘头号敌人’，预防宫颈癌有个双保险就是接种HPV疫苗和定期进行宫颈癌筛查。” 同济大学附属第一妇婴保健院宫颈科主任诸海燕教授在接受21世纪经济报道记者采访时称，接种HPV疫苗作为一级预防措施，是消除宫颈癌最重要的一道防线。同时，接种过HPV疫苗的女性也应该做好二级预防，定期进行宫颈癌筛查，为宫颈癌预防构建起疫苗与筛查的双重保障。在继续普及宫颈癌筛查的同时，推进适龄女性HPV疫苗接种也非常重要。
“目前，还有许多人觉得价数越高的疫苗越好，为此不惜等上几年再接种。其实，疫苗的有效性需要通过临床试验和在真实世界应用的数据来验证，价数高不等于防癌效果好。”诸海燕说。
大众对于HPV疫苗的需求，也给HPV疫苗企业带来了一定的市场机遇。根据近日国产HPV疫苗企业布局者发布的三季度报来看，HPV疫苗市场正在持续放量。根据沃森生物三季度报，公司2022年前三季度实现营业收入37.06亿元，同比增长74.06%；净利润5.31亿元，同比增长45.84%。双价HPV疫苗于5月获得首批批签发报告，至第三季度末，双价HPV疫苗共获得批签发2，088，511剂。HPV系列疫苗和13价肺炎结合疫苗是2021年除新冠疫苗外全球最畅销的两个常规疫苗品种，而沃森生物九价HPV疫苗也于今年9月进入Ⅲ期临床研究阶段，目前已完成了受试者入组的相关工作。
万泰生物发布的2022年前三季度业绩报告显示，2022年1月1日-2022年9月30日，公司实现营业收入86.51亿元，同比增长140.56%，净利润39.44亿元，同比增长231.91%。根据万泰生物披露，二价HPV疫苗继续保持产销两旺是其营收及利润的高速增长的主要原因之一。但信达证券分析指出，尽管三季度万泰生物2价HPV疫苗批签发快速增长，盈利能力持续提升，但HPV疫苗推广及销售不及预期、产品研发不及预期。
在沃森生物与万泰生物还在集中二价HPV疫苗市场竞逐之际，智飞生物发布的财报数据显示，三季度公司主要代理产品的批签发量增幅明显，四价HPV疫苗批签发1181万支，同比增长158%；代理的默沙东九价HPV疫苗批签发1228万支，同比增长128%。如此也使得公司三季度实现营收94.70亿元，同比增长9.38%。
中泰证券认为，短期内2家进口+2家国产的竞争格局将会维持稳定，HPV疫苗渗透率有望随产能释放而快速提升。中长期看，多个国内疫苗企业的9价管线已推进至临床Ⅲ期，表达系统、新型佐剂等也将推动HPV疫苗产品迭代，国产与进口产品差异化竞争，共享国内广阔的存量市场。
解决九价HPV疫苗“一针难求”
尽管专家不断呼吁公众应根据疫苗资源和自身经济条件灵活选择，不必执着高价数疫苗，但从当前市场形势来看，二价、四价HPV疫苗市场已经不断饱和，大家更倾向于九价疫苗。
过去，9-15岁和27-45岁人群只能选择二价和四价疫苗，现在三种价型的HPV疫苗均可接种。九价HPV疫苗扩龄后，原本等待不同价型HPV疫苗的适龄人群，接种态度也随之发生变化。
根据《女性HPV预防认知洞察报告》调研数据显示，16岁以下等待接种人群中，57.8%的人表示将优先选择接种九价。16-26岁待接种人群中，超86%的受访者表示将继续选择九价疫苗。27-45岁的等待者中，64%的用户计划扩龄后预约九价疫苗。扩龄后，新增适龄人群均表现出对HPV九价疫苗的偏好，市场潜在需求或将进一步激增。
另一方面，也有消费者因为九价年龄扩展至9-45岁，部分已经打过二价或四价的超龄女性希望补打九价疫苗。
但目前，尚无国产九价HPV疫苗获批在中国销售，如此也使得供不应求的九价HPV疫苗不断成为热点。为了解决九价HPV疫苗“一针难求”的现实，今年5月，国家卫生健康委召开新闻发布会介绍，我国一直在积极加强HPV疫苗接种的科学宣传，推进HPV疫苗接种试点工作。日后将大力总结推广先行先试经验，促进免费HPV疫苗接种政策覆盖更多人群。同时，加大多部门协作力度，逐步解决HPV疫苗供应不足等问题，努力满足接种需求。
在政策支持与市场需求引导下，九价HPV研发一直在积极推进中。华东某券商分析师向21世纪经济报道记者指出：“未来除了二价疫苗市场本身的竞争之外，对于九价的研发和市场争夺都将影响到各个公司的发展。”
除了跨国药企GSK和默沙东外，国内HPV疫苗研发赛道上，已经聚集了包括万泰生物、康乐卫士、博唯生物、瑞科生物等在内的多个国产玩家。九价的赛道上，除了获批上市的默沙东九价疫苗外，博唯生物、万泰生物、瑞科生物、康乐卫士等九价疫苗均处于三期临床阶段。
瑞科生物8月25日发布的中报透露，公司已于2022年8月完成九价HPV疫苗REC603的小年龄组免疫桥接、及与Gardasil®9（默沙东九价HPV疫苗）免疫原性比较两项研究的全部受试者入组和首剂接种工作。同时，REC603主效力试验的受试者正在按照临床方案开展随访工作，计划于2025年向国家药监局提交REC603的上市申请。5月30日，万泰生物发布公告称，公司九价HPV疫苗正处于三期临床试验中。
中泰证券分析指出，国内商业化的HPV疫苗包括：默沙东的Gardasil/Gardasil9，以及GSK、万泰生物、沃森生物的2价HPV疫苗，其中万泰生物的馨可宁于2019年12月获批，上市以来放量快速，至2021年已占据国内市场约20%的份额。由于国内适龄女性接种意愿高涨、HPV疫苗供不应求，产能成为现阶段的主要限制因素。默沙东的HPV产品Gardasil及Gardasil9于2021年在中国的总批签发量分别达到880万支及1020万支。在中国市场的带动下，其Gardasil/Gardasil9的全球销售额大幅增加40%至56.73亿美元。
如此，随着《征求意见》的推动，后续国产疫苗企业谁能抢占更多的九价HPV疫苗市场，值得关注。
